T 细胞在疫苗免疫和肿瘤免疫颐养方面都有至关迫切的作用。但是无论是疫苗修复依然肿瘤免疫颐养，现在都还存在诸多不及，是以理清 T 细胞的免疫挂牵和二次免疫搪塞的分子机制，关于后续修复更高保护水平的疫苗和更完善的肿瘤免疫疗法是至关迫切的。

2022 年 2 月 21 日，美国哈肯萨克大学医学中心 ( Hackensack University Medical Center ) 薛海晖讲明团队和弗吉尼亚大学 ( University of Virginia ) 臧充之讲明团队合营在 Nature Immunology 上发表了题为 Tcf1 preprograms the mobilization of glycolysis in central memory CD8+ T cells during recall responses 的探究论文。明晰证实了转录因子 Tcf1 预编程了 CD8+TCM 细胞中糖酵解的蜕变，以知足与二次搪塞 CD8+ T 细胞快速增殖干系的能量需求。

论文截图

TCM 细胞阐扬作用依赖于转录因子 Tcf1

TCM 细胞（CD8+ central memory T cells）是 CD8+ 挂牵 T 细胞的一个亚群，由 CD8+T 细胞分化而来。CD8+TCM 细胞在淋巴器官中较为丰富，在二次刺激时具有极强的增殖才智。Tcf1（transcription factor T cell factor 1，由基因 Tcf7 编码）在 T 细胞中大都抒发，其在 T 细胞中的转变作用是机体产生挂牵 T 细胞和免疫挂牵的基础。

在该探究中，科研团队最初明确了 TCM 细胞二次免疫对 Tcf1 的依赖性。探究人员通过比较 Tcf7 基因敲除小鼠与野生型小鼠 TCM 细胞二次搪塞情况，发现 Tcf7 基因缺失小鼠的二次搪塞 TCM 细胞显耀少于野生型小鼠，并且无法有用废弃病原体。

Tcf7 基因缺失小鼠的二次搪塞 TCM 细胞显耀少于野生型小鼠，并且无法有用废弃病原体 | 参考文件 [ 1 ]

此外，探究团队通过比较 Tcf7 基因敲除小鼠与野生型小鼠发生二次免疫后的转录组数据，找到了623个" Tcf1-dependent， recall-induced genes "，即在朝生型小鼠的二次免疫中平素引导，而在基因敲除小鼠中引导相等的基因。过程耀眼，发现大部分基因与细胞周期、DNA 复制和核糖体卵白 / 卵白质翻译干系，这和二次搪塞中 CD8+ 细胞的快速增殖相对应；而另外一部分基因与线粒体、氧化磷酸化以及糖酵解干系，这与二次免疫搪塞需要大都能量相一致。

大部分基因与细胞周期、DNA 复制和核糖体卵白 / 卵白质翻译干系，另外一部分基因与线粒体、氧化磷酸化以及糖酵解干系 | 参考文件 [ 1 ]

更进一步，探究人员借助 CHIP-seq 时间，对染色质中与 Tcf1 连合位点进行测序分析后发现：静息景况下，Tcf1 大都与 CD8+TCM 细胞中的要害基因位点连合。由此臆想，Tcf1 在二次刺激局面先服气了这些要害基因的转录激活。

更动思绪和高标时间

为了更深档次息争 Tcf1 在 CD8+TCM 细胞二次搪塞中的调控机制，探究团队绸缪和使用了一系列高法式的推行时间。最初，科研人员通过 ATAC-seq 来分析 Tcf1 缺失对染色质可及性的影响。分析发现，与野生型比拟，在基因敲除组中由刺激导致的染色体可及性变化更小，具体弘扬为刺激景况下，Tcf1 缺失导致染色质怒放进度更低。

刺激景况下，Tcf1 缺失导致染色质怒放进度更低 | 参考文件 [ 1 ]

连合转录组数据，探究人员发现这种改变与转录组的关系密切，久久不能综合网站具体弘扬为：野生型中上风的 chrAcc（chromatin accessibility）位点不错在静息景况的 CD8+TCM 细胞中起到褂讪增强子的作用，而那些与 Tcf1 共同富集的 chrAcc 位点则不错促进 CD8+TCM 细胞在二次搪塞中要害靶基因的协同激活。

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字据之前的探究，Tcf1 在运行 CD8+T 细胞不错调控三维基因组，是以探究人员通过 Hi-C 时间（High-through chromosome conformation capture）得回了染色质三维结构信息，并与前边发现的 chrAcc 位点进行关联分析。适度标明，Tcf1 介导的染色质互作提供了一个有序的结构环境，使褂讪的增强子在空间上接近静息景况 TCM 细胞中的靶基因，从而促进这些元件偏激干系靶基因在二次搪塞时的激活，即预编程了干系基因的抒发。

为了服气这种预编程基因的样式关于二次搪塞功能的迫切性，探究人员最初过程 GSEA（gene set enrichment analysis）分析发现，糖酵解干系基因是其中富集最多的基因之一。连合转录组以及 chrAcc 位点的分析发现，这些糖酵解干系基因在静息景况野生型和 Tcf1 弱势 CD8+TCM 细胞中莫得各异抒发，但与野生型 CD8+TCM 细胞比拟，在受刺激的 Tcf1 弱势细胞中显线路引导抒发相等和染色质怒放进度裁减，这标明 Tcf1 在二次搪塞的 CD8+TCM 细胞中预编程了糖酵解基因的引导抒发。

接下来，探究人员绸缪了一项推行来洞悉是否有 Tcf1 弱势对 CD8+TCM 细胞糖酵解的影响，通过对感染细胞进行 ECAR（Seahorse Extracellular Flux Analyzer to track extracellular acidification rate）和 OCR（oxygen consumption rate）分析来得回糖酵解的数据，适度发现，比拟于野生型，Tcf1 弱势 CD8+TCM 细胞糖酵解才智收缩。

探究团队还通过基因克隆和转基因等时间，考据了 Tcf1 弱势型 CD8+TCM 二次搪塞相等不错由 Tcf1 预编程基因通过异位抒发进行复原。推行洞悉标明，Tcf1 预编程基因的异位抒发在 Tcf1 弥散和 Tcf1 缺少的 CD8+TCM 细胞中加强了免疫挂牵，其中部分是通过增强糖酵解的激活来终了的。

Tcf1 弱势型 CD8+TCM 二次搪塞相等不错由 Tcf1 预编程基因通过异位抒发进行复原 | 参考文件 [ 1 ]

在这项探究中，探究人员发现了一个全新的二次免疫调控机制：依赖于 Tcf1 的染色质相互作用不错拉近增强子与卑鄙基因启动子的空间距离，通过"预编程"，提前插足"准备就绪"景况。干系探究还发现，Tcf1 对组卵白去乙酰化酶（HDAC）阻碍剂较为敏锐，是以这项着力对 Tcf1 在二次免疫中作用机制的领路势必会对报复医学产生积极影响，并可能使颐养干豫方法不祥增强抗菌和抗肿瘤免疫。

参考文件

Shan， Q.， Hu， S.S.， Zhu， S.   et al.   Tcf1 preprograms the mobilization of glycolysis in central memory CD8+   T cells during recall responses.   Nat Immunol   23，   386 – 398 ( 2022 ) . https://doi.org/10.1038/s41590-022-01131-3

作家：边城

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